温州医科大学考研难吗，温州医科大学考研难吗药学
本文为转化医学网原创，转载请注明出处
作者：Floyd
导读：IscU2是一种支架蛋白，对铁硫(Fe-S)簇的组装和含Fe-S的线粒体蛋白的功能至关重要。然而，IscU2在肿瘤发展中的作用尚不清楚。
在此，我们证明了IscU2在人类胰腺导管腺癌(PDAC)组织中的表达远高于邻近正常胰腺组织。在PDAC细胞中，活化的KRAS增强了c- myc介导的IscU2转录。上调的IscU2稳定了Fe-S簇，调节了三羧酸(TCA)循环酶α-酮戊二酸(α-KG)脱氢酶和乌头酸酶2的活性，分别通过氧化和还原性TCA循环促进α-KG分解代谢。除了促进线粒体功能外，活化的kras诱导和iscu2依赖的α-KG分解代谢加速导致细胞质和细胞核中α-KG水平降低，导致DNA 5mC增加，这是由于Tet甲基胞嘧啶双加氧酶3 (TET3)抑制和随后基因的表达，包括DNA聚合酶α 1催化亚基，用于小鼠PDAC细胞增殖和肿瘤生长。这些发现强调了IscU2在kras促进的α-KG分解代谢、5mc依赖性基因表达和PDAC生长中的关键作用，并强调了IscU2在PDAC细胞中对线粒体功能和基因表达的辅助和综合调节。
https://www.nature.com/articles/s41421-023-00558-8
研究背景
01
Warburg效应指的是即使在足够的氧气条件下，癌细胞也更倾向于糖酵解来生存和增殖的现象。许多研究表明，线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)也有助于癌细胞的生长。三羧酸(TCA)循环中间体，如柠檬酸、苹果酸和草酰乙酸，是脂质和核苷酸合成的基础。其他中间产物，包括异柠檬酸盐、苹果酸盐和天冬氨酸盐，对于产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)以抵消癌细胞中的氧化应激是必不可少的。此外，富马酸盐和琥珀酸盐可以通过稳定缺氧诱导因子(HIF)和促进DNA和组蛋白甲基化来促进癌细胞增殖。
在这项研究中，我们发现在PDAC细胞中，铁硫(Fe-S)簇组装蛋白IscU2被激活的KRAS转录上调，其机制依赖于KRAS增强的c-Myc表达。上调IscU2表达可增加PDAC细胞α-KG分解代谢和线粒体功能，降低细胞质和细胞核中α-KG水平，导致DNA 5mC和肿瘤生长相关基因表达增加。
研究过程
02
活化的KRAS通过TCA循环在PDAC细胞中增加α-KG的分解代谢率
致癌KRAS激活GOT1/2促进谷氨酰胺代谢，从而支持胰腺导管腺癌(PDAC)细胞中天冬氨酸的产生。α-KG是谷氨酰胺水解过程中关键的中间代谢物之一;然而，KRAS的缺失导致了α-KG在PDAC细胞中的积累，而KRAS G12V突变体的过表达显著降低了HEK293T细胞中α-KG的绝对含量，表明KRAS在α-KG的分解代谢中起作用。为了研究KRAS突变的PDAC细胞中α-KG水平的调节，我们在PaTu-8988t和PANC-1 PDAC细胞中以及在含谷氨酰胺或不含谷氨酰胺的培养基中培养的细胞中去除了KRAS。我们发现这些细胞中α-KG水平显著增加。相反，谷氨酰胺存在时，HEK293T细胞中KRAS G12V突变体的过表达显著降低α-KG水平。小鼠α-KG水平分析显示，与正常胰腺组织相比，KRAS G12D/Trp53 null/Pdx1-cre (KPC)小鼠PDAC组织中α-KG水平降低。值得注意的是，KRAS耗尽引起α-KG水平的变化或KRAS G12V表达在培养基中通过谷氨酰胺剥夺消除。这些结果强烈提示KRAS激活促进谷氨酰胺代谢，降低PDAC中谷氨酰胺衍生的α-KG水平。
KRAS激活通过增强PDAC细胞的TCA循环降低α-KG水平
研究结果
03
鉴于IscU2不仅调节α-KG分解代谢，还调节许多线粒体功能依赖的细胞活性，通过TET3耗尽部分恢复IscU2耗尽抑制的PDAC细胞增殖，表明IscU2具有多种作用，包括抑制α-KG促进的DNA 5hmC促进肿瘤，促进线粒体电子转移耦合的癌细胞增殖。因此，我们的研究结果揭示了Fe-S代谢与PDAC肿瘤生长之间的未知联系，并强调了IscU2对线粒体功能和基因表达的关键和综合调控。而KRAS活性突变是许多癌症类型的发展所必需的，包括非小细胞肺癌、结直肠癌和PDAC。这些类型的癌症都有这样的机制，这是非常可以预测的。此外，先前描述的SCH772984和XMD8-92化学物质对MAPK信号的双重抑制，在KRAS激活的癌细胞中诱导c-Myc的急剧降解，可以作为治疗PDAC与KRAS激活的合格策略。
总的来说，考虑到IscU2在PDAC组织中与其邻近的正常组织相比过表达，我们的研究结果为通过干预IscU2介导的细胞活动来治疗PDAC提供了一种新的潜在方法。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41421-023-00558-8
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
热门·直播/活动
上海｜08月03日
▶ 2023细胞与基因治疗产品的GMP质量体系管理创新沙龙
三亚｜08月10-11日
▶ 类器官和细胞产业高峰论坛
上海｜10月20-22日
▶ 第五届上海国际癌症大会-临床转化篇
点击对应文字 查看详情
温州医科大学考研难吗(温州医科大学考研难吗药学)
未经允许不得转载：考研培训班 » 温州医科大学考研难吗(温州医科大学考研难吗药学)
