中山大学考研，中山大学考研分数线2023
局部晚期复发鼻咽癌在前一个疗程的大剂量放疗后，标准分割再照射通常与严重的晚期毒性相关，否定了其总体效益。因此，该研究旨在检查超分割与标准分割在调强放疗中的有效性和安全性。
2023年2月23日，中山大学陈明远等团队在国际知名医学期刊Lancet（IF=203）在线发表题为”Hyperfractionation compared with standard fractionation in intensity-modulated radiotherapy for patients with locally advanced recurrent nasopharyngeal carcinoma: a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial“的研究论文，这项多中心、随机、开放标签的三期临床试验在中国广州的三个中心进行。符合条件的患者年龄为18-65岁，经组织病理证实为未分化或分化，无角化，局部复发的晚期鼻咽癌。参与者被随机分配(1:1)接受超分割(65 Gy, 54个分数，每天两次，分数之间的时间间隔至少6小时)或标准分割(60 Gy, 27个分数，每天一次)。主要重点是严重晚期并发症的发生率以及总生存期。
该研究发现在局部晚期复发鼻咽癌患者中，超分割调强放疗可显著降低晚期严重并发症发生率，提高总生存期。研究结果表明，超分割调强放疗可以作为这些患者的标准护理。
鼻咽癌又称“广东癌”，全球约47%的病例发生在我国，其中广东、广西等地尤为高发。东南亚是世界上鼻咽癌发病率最高的地区，男性的年龄标准化发病率为22.2 – 27.2 / 10万，女性为9.8 – 11.3 / 10万。地方性鼻咽癌患者既往根治性放疗后局部复发的发生率为10% ~ 20%。先前的研究表明，在可切除的肿瘤患者中，内镜手术与再照射相比具有更好的生存结果，并且内镜手术已成为护理标准。然而，对于不可切除的局部晚期病变患者，再照射是唯一可能的挽救选择。
先前的研究建议，对于肿瘤总体积，第二疗程放疗的最佳剂量为至少60 Gy(以2 Gy分数的等效剂量[EQD2])，以试图平衡肿瘤控制和并发症风险。不幸的是，严重、晚期辐射诱导毒性的比率仍然高得令人无法接受，研究报告在60 Gy左右的调强放疗中毒性比率高达59.0 – 73.7%。晚期并发症在大约33.1 – 40.0%的患者中是致命的，大大降低了总生存率。因此，在不影响总辐射剂量的情况下，探索更安全的放射治疗方法，以减少辐射诱导的毒性，提高生存效益，这是一个尚未满足的需求。
根据放射生物学原理，每天两次给予低剂量(1·1 – 1·5 Gy)的超分割治疗，可增强晚期反应组织亚致死损伤的修复，从而降低晚期辐射诱导的毒性。事实上，高分割计划已被证明能够为总肿瘤体积提供更高的EQD2总剂量，以改善肿瘤控制，而不会大幅增加受恶性疾病影响的各种解剖部位的晚期毒性，包括头颈部癌症。此外，有可能在不改变复发性癌症患者总肿瘤体积的总剂量的情况下，使用超分割来降低晚期毒性的风险。
尽管理论上可以降低复发性鼻咽癌患者的晚期毒性，但在复发性鼻咽癌患者中，这种分割方案的临床数据很少。Lee及其同事对20例患者进行的一项小型回顾性研究表明，总剂量为64.8 Gy(每组1.2 Gy，每天两次)的超分割治疗可获得与60 Gy相似的总生存率，同时实际上消除了出血风险(30% vs 0%)。同样，Karam和同事的一项研究表明，超分割(每部分1·1 – 1·2 Gy，每天两次)在肿瘤控制方面是等效的，同时引起较少的治疗相关毒性。
因此，该研究的目的是检查在局部晚期复发鼻咽癌患者中，用等量EQD2 /总肿瘤体积的调强放疗，与标准分割相比，超分割的有效性和安全性。本临床试验的目的是确定超分割治疗方案是否能在不影响肿瘤控制的情况下降低辐射诱导毒性的发生率并进一步提高这些患者的总生存期。
这项多中心、随机、开放标签的三期临床试验在中国广州的三个中心进行。符合条件的患者年龄为18-65岁，经组织病理证实为未分化或分化，无角化，局部复发的晚期鼻咽癌。参与者被随机分配(1:1)接受超分割(65 Gy, 54个分数，每天两次，分数之间的时间间隔至少6小时)或标准分割(60 Gy, 27个分数，每天一次)。两组均采用调强放疗。计算机程序生成分配序列，随机分组由治疗中心、复发肿瘤分期(T2-T3 vs T4)和复发淋巴结分期(N0 vs N1-N2)分层，在随机分组时确定。两个主要重点是严重晚期并发症的发生率，定义为安全人群中放射治疗结束至最新随访3个月后发生的3级或更严重晚期放射诱导并发症的发生率，以及总生存期，定义为意向治疗人群中从随机化到因任何原因死亡的时间间隔。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT02456506。
总生存期Kaplan-Meier分析及局部复发和远处转移的累积发生率函数图(意向治疗人群)（图源自Lancet）
在2015年7月10日至2019年12月23日期间，对178名患者进行了资格筛选，其中144人被纳入并随机分配到超分割或标准分割组(每组n=72)。35名(24%)参与者为女性，109名(76%)参与者为男性。中位随访时间为45.0个月(IQR为37.3-53.3)，超分割组(68例患者中有23例[34%])与标准分割组(68例患者中有39例[57%])相比，3级或更严重的晚期辐射诱导毒性发生率显著降低；组间差异-23% [95% CI -39至-7];p = 0·023)。超分割组患者的3年总生存率优于标准分割组(74.6% [95% CI 64.4 ~ 84.8] vs 55.0% [44.4 ~ 66.6];死亡危险比0.54 [95% CI 0.33至0.88];p = 0·014)。超分割组5级晚期并发症(5例[7%]鼻出血)少于标准分割组(16例[24%]，包括2例[3%]鼻咽坏死，11例[16%]鼻出血，3例[4%]颞叶坏死)。
总之，该研究发现在局部晚期复发鼻咽癌患者中，超分割调强放疗可显著降低晚期严重并发症发生率，提高总生存期。研究结果表明，超分割调强放疗可以作为这些患者的标准护理。
陈明远教授、黄培钰主任医师、华贻军副主任医师为共同通讯作者，游瑞副研究员、刘友平博士后、谢玉龙博士研究生、林超博士研究生、段重阳副教授（南方医科大学）、陈冬平教授（广州医科大学附属肿瘤医院）、潘燚教授（广东省人民医院）、齐斌副主任医师（广州医科大学附属肿瘤医院）为共同第一作者。
参考消息：
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)00269-6/fulltext#%20
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